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Nature volume 617, pages 548-554 (2023)Citer cet article
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Les changements dans les schémas d'activité au sein du cortex préfrontal médial permettent aux rongeurs, aux primates non humains et aux humains de mettre à jour leur comportement pour s'adapter aux changements de l'environnement, par exemple lors de tâches cognitives1,2,3,4,5. Les neurones inhibiteurs exprimant la parvalbumine dans le cortex préfrontal médial sont importants pour l'apprentissage de nouvelles stratégies lors d'une tâche de changement de règle6,7,8, mais les interactions de circuits qui font passer la dynamique du réseau préfrontal du maintien à la mise à jour des modèles d'activité liés à la tâche restent inconnues. Nous décrivons ici un mécanisme qui relie les neurones exprimant la parvalbumine, une nouvelle connexion calleuse inhibitrice et des changements dans les représentations des tâches. Alors que l'inhibition non spécifique de toutes les projections calleuses n'empêche pas les souris d'apprendre les changements de règles ni ne perturbe l'évolution des schémas d'activité, l'inhibition sélective uniquement des projections calleuses des neurones exprimant la parvalbumine altère l'apprentissage des changements de règles, désynchronise l'activité de fréquence gamma nécessaire à l'apprentissage8 et supprime la réorganisation des modèles d’activité préfrontale qui accompagne normalement l’apprentissage par changement de règles. Cette dissociation révèle comment les projections calleuses exprimant la parvalbumine font passer le mode de fonctionnement des circuits préfrontaux de la maintenance à la mise à jour en transmettant la synchronisation gamma et en contrôlant la capacité d'autres entrées calleuses à maintenir des représentations neuronales précédemment établies. Ainsi, les projections calleuses provenant des neurones exprimant la parvalbumine représentent un lieu de circuit clé pour comprendre et corriger les déficits de flexibilité comportementale et de synchronisation gamma impliqués dans la schizophrénie et les affections associées9,10.
Les organismes doivent continuellement mettre à jour leurs stratégies comportementales pour s'adapter aux changements de l'environnement. Une persévérance inappropriée sur des stratégies dépassées est une caractéristique de maladies telles que la schizophrénie et le trouble bipolaire, et se manifeste classiquement dans la tâche de tri des cartes du Wisconsin11 (WCST). Il est bien documenté que le cortex préfrontal est responsable d'un tel contrôle cognitif flexible, en assurant le maintien actif des représentations de règles ou d'objectifs12,13,14, le déclenchement adaptatif de ces représentations15 et la polarisation descendante du traitement sensoriel via une interconnectivité étendue avec d'autres régions cérébrales16,17. Des études ont montré que dans le cortex préfrontal médial (mPFC), la fonction normale des interneurones exprimant la parvalbumine (PV) est nécessaire pour que les souris effectuent des tâches de « changement de règles », qui, à l'instar du WCST, impliquent l'identification de changements de règles non signalés et l'apprentissage de nouvelles des règles qui utilisent des indices qui n’étaient auparavant pas pertinents pour les résultats des essais6,7. De plus, les interneurones PV jouent un rôle clé dans la génération d’une activité rythmique synchronisée dans la gamme des fréquences gamma (environ 40 Hz) . En effet, lors des tâches de changement de règle, la synchronisation de l'activité gamma-fréquence entre les interneurones PV dans les mPFC gauche et droite augmente après des essais d'erreur, c'est-à-dire lorsque les souris reçoivent un retour indiquant qu'une règle précédemment apprise est devenue obsolète, ce qui perturbe optogénétiquement cette synchronisation. provoque la persévérance8. Néanmoins, les relations fondamentales entre les circuits (connexions synaptiques), la dynamique des réseaux (synchronie gamma interhémisphérique) et les représentations neuronales (changements des modèles d'activité en fonction des tâches) restent inconnues.
On suppose généralement que la synchronie gamma est transmise entre les régions par les synapses excitatrices20, qui constituent la forme prédominante de communication à longue portée dans le cortex. Cependant, nous avons exploré une hypothèse alternative suggérée par des descriptions récentes de connexions à longue portée libérant de l'acide γ-aminobutyrique (GABAergique) provenant de neurones PV dans mPFC21. Plus précisément, nous avons d'abord démontré que les neurones exprimant PV dans le mPFC donnent naissance à des synapses calleuses GABAergiques dans le mPFC controlatéral (Fig. 1). Nous avons identifié ce lien anatomique en injectant AAV-EF1α-DIO-ChR2-eYFP dans un mPFC de souris PV-cre et avons observé des terminaisons PV marquées de manière virale dans le PFC controlatéral, en particulier dans les couches profondes 5 et 6 (Fig. 1a). Pour caractériser cette projection PV calleuse et ses neurones receveurs, nous avons effectué des enregistrements dans le mPFC controlatéral (Fig. 1b). Nous avons constaté que les projections PV calleuses innervent les neurones pyramidaux (identifiés sur la base de leur morphologie et de leur physiologie à pointe non rapide ; 31 sur 75 connectés), mais pas les neurones à pointe rapide (0 sur 18 connectés) (Fig. 1d). Les trains rythmiques de stimulation optogénétique PV-terminale ont provoqué des potentiels post-synaptiques inhibiteurs (IPSP) verrouillés dans le temps dans les neurones pyramidaux ChR2 négatifs (Fig. 1e), qui n'ont pas été bloqués par les antagonistes des récepteurs glutamatergiques 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3 -sel de dione disodique (CNQX) (10 μM) et acide d-2-amino-5-phosphonopentanoïque (APV) (50 μM), mais ont été complètement abolis par application en bain de l'antagoniste des récepteurs de l'acide γ-aminobutyrique de type A (GABAA) gabazine (10 µM; Fig. 1e, f). Pour caractériser davantage les cibles spécifiques des synapses PV calleuses du mPFC, nous avons injecté une sous-unité B (CTb) de toxine cholérique conjuguée à un colorant fluorescent dans quatre cibles en aval du mPFC, puis enregistré à partir de neurones mPFC marqués de manière rétrograde qui se projettent vers le mPFC controlatéral (c'est-à-dire controlatéral). à l'endroit où les enregistrements ont été effectués et ipsilatéral à l'injection d'AAV-DIO-ChR2), le striatum dorsal, le thalamus médiodorsal (MD) ou le noyau accumbens (NAc) (Données étendues, Fig. 1b – k). Après une seule impulsion lumineuse de 5 ms pour activer optogénétiquement les terminaisons calleuses PV+ en présence d'antagonistes glutamatergiques (20 μM de 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX) et 50 μM d'APV), nous avons observé des IPSP verrouillés dans le temps dans 22 neurones pyramidaux à projection MD sur 22, contre 0 sur 18 neurones pyramidaux à projection calleuse, 0 sur 21 neurones pyramidaux à projection d'accumbens et 7 sur 24 neurones pyramidaux à projection de striatum dorsal.